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       寻求改进质量和提GX率的药品生产商对使用 Sievers*总有机碳（TOC）分析仪进行清洁验证的兴趣越来越浓。大多数制药或生物科技厂家目前都配有 TOC 分析仪以符合美国药典USP、ZG药典 ChP的水检测要求，以放行纯化水或注射用水用于清洁或生产过程。因此，大多数厂家已经拥有用于清洁验证的TOC测定方法。 

       TOC 是 FDA 认可的一种方法¹，用于评估所给样品中 所有含碳的化合物，以确保所有设备 的清洁都符合所建立的清洁标准。TOC分析允许开发一种方法， 用于检测由化合物、分析物或残留物通过直接（擦 拭）或间接（冲洗）取样而形成的碳浓度。潜在目 标残留物包括药物活性成分（API）、药品赋形剂、 蛋白质、蛋白质副产品和清洁剂或成分。 

       1996年，国际协调会议（ICH）在FDA（CDER &  CBER²）的协助下，创建了指导文件《Q2B；分析 步骤的验证》。本文档的目的是为制药公司提供指导，以考虑用于清洁验证的分析方法验证中的具体特征。此应用说明提供了与下列参数相关的多个实例，这些实例均与 TOC 方法验证有关，因而此应用说明呼应了Q2B指导文件： 

• 检出限和定量限 

• 确定分析物的准确度和精确度 

• 线性和回收百分比验证 

• 分析方法的稳固性³

检出限和定量限 

       ^{检出限（LOD）用于评估何时信号是仪器噪音的结果还是化合物的反应。LOD被视为样本中分析物的 Z低检测量，但没有必要的足够的统计确定性来定量。定量限（LOQ）是对数据有意义还是无意义提供指 导而建立的值。}

       低于 LOQ 的仪器反应表示存在有机物，但无法定量实际浓度。分析仪中的读数高于已建立的 LOQ 则被视为可定量或有意义的数据。

       为了确定背景 TOC 的浓度并推导出用于清洁验证方案的 LOD 和 LOQ，必须准备低 TOC 的水空白或棉签空白（如果适用）来计算实验中水和小瓶的碳成分。 一旦已经从这些样本中确定了标准偏差，则通常是将标准偏差分别乘以3和10来获得 LOD 和 LOQ⁴。

确定分析物的准确度和精确度 

       了解 TOC 分析方法验证中准确度和精确度的区别非常重要。准确度与测得值和分析物的真实值的接近 程度相关。通常，准确度是计算仪器验证时测得的标准品的 TOC 浓度与预期的标准品 TOC 浓度的差值百分比（即+7%）所得。 

       精确度通过标准偏差或 RSD（变异系数）度量。精确度与所给样本的多个分析结果相互之间的接近程 度相关。 

       在 TOC 方法验证期间，通过分析加了（添加）已知 浓度的目标残留物的样品可以测定准确度和精确度， 并可以评定差值百分比和 RSD。ICH 文件推荐至少在三个浓度级别上至少进行九次测定来评估准确度 和精确度，这三个浓度级别涵盖了仪器的指定范围 ⁵。

线性和回收百分比验证 

       通常，线性测试校验仪器反应值是否与所研究分析 物的浓度具有线性关系。图1演示了TOC浓度范围 从 1.00 ppm到 7.50 ppm，牛血清白蛋白（BSA）的 线性关系，其中含低TOC水的小瓶中加了已知浓度 的 BSA 。这个例子演示了理论浓度（x轴）对所测得的浓度（y轴）作图所得到的两者之间的线性关系，y=(m)x+b。分析仪的反应值与所研究化合物的相关系数（R2）应大于0.97。

       为了确定TOC方法用于分析目标残留物的适用性， 有必要确定分析方法可达到的回收率。以下例子使用 CIP-100 制备已知 TOC 度的溶液，并将已知量的样本放到不锈钢片上，演示了直接取样方法。在BSA的例子中，在不锈钢片上添加三个递增浓度的 CIP-100 清洁液，擦拭不锈钢片，然后将此棉签放到已知量的低TOC水中。表 1 提供了从不锈钢片表面获得的回收百分比结果。

分析方法的稳固性 

       与实际回收率同样重要的是，用于确定所研究化合物回收百分比的 TOC 分析方法的重现性或稳健性。 在清洁验证方法开发中稳固性是指结果不受方法中参数、或样本之间的小而微妙的变化的影响的能力。 还提供了正常使用期间的可靠性指示（例如各个分 析员的取样方法）。若希望得到高回收率，回收率一直保持可重复性也同等重要或更为重要，并在整 个方法开发期间一直需要对回收率进行检测。表 1 和表 2 提供了CIP-100 棉签回收率分析信息，由两个不同的分析员测试样本间的变化。

要考虑的Z后几点

评估制药产品质量水平的测试步骤要遵从各项要求。具体到清洁验证来说，当前的药品生产质量管理规范［21 CFR 211.194(a)] 要求，用于评估药品是否符合已建立规范的测试方法必须满足准确度和可靠性的合适标准7。同时考虑到分析方法的验证是通过实验室研究建立的过程，本应用说明中说明的（TOC）方法的性能特征满足计划进行的分析应用的某些要求，例如符合药典的水排放和清洁验证。

参考文献

1. FDA网站：www.fda.gov/cder/guidance/cGMPs/equipmenthtm。

2. 药品评估与研究ZX（CDER）和生物制品评估和研究ZX（CBER)。

3. Guidance for industry Q2B: Validation of Analytical Procedures. Methodology. November 1996. ICH, FDA, CDER, CBER. 

4. Taylor, John K. Quality Assurance of Chemical Measurements. Lewis Publishers imprint of CRC Press; 1987. 

5. USP <1225> Validation of Compendial Methods.. 

6. The Swab Recovery Determination of CIP-100 in Solutions by TOC Analysis Using a Sievers TOC Analyzer, Steris Corporation Analytical Method; 1993. 7. 21 CFR 211.194(a) Laboratory Records.

7. 21 CFR 211.194(a) Laboratory Records.

寻求改进质量和提GX率的药品生产商对使用Sievers®总有机碳（TOC）分析仪进行清洁验证的兴趣越来越浓。大多数制药或生物科技厂家目前都配有TOC分析仪以符合美国药典USP、ZG药典ChP的水检测要求，以放行纯化水或注射用水用于清洁或生产过程。因此，大多数厂家已经拥有用于清洁验证的TOC测定方法。

TOC是FDA认可的一种方法➀，用于评估所给样品中所有含碳的化合物，以确保所有设备的清洁都符合所建立的清洁标准。TOC分析允许开发一种方法，用于检测由化合物、分析物或残留物通过直接（擦拭）或间接（冲洗）取样而形成的碳浓度。潜在目标残留物包括药物活性成分（API）、药品赋形剂、蛋白质、蛋白质副产品和清洁剂或成分。

1996年，国际协调会议（ICH）在FDA（CDER & CBER➁）的协助下，创建了指导文件《Q2B：分析步骤的验证》。本文档的目的是为制药公司提供指导，以考虑用于清洁验证的分析方法验证中的具体特征。此应用说明提供了与下列参数相关的多个实例，这些实例均与TOC方法验证有关，因而此应用说明呼应了Q2B指导文件：

■ 检出限和定量限

■ 确定分析物的准确度和精确度

■ 线性和回收百分比

■ 分析方法的稳固性➂

检出限和定量限

检出限（LOD）用于评估何时信号是仪器噪音的结果还是化合物的反应。LOD被视为样本中分析物的ZD检测量，但没有必要的足够的统计确定性来定量。

定量限（LOQ）是对数据有意义还是无意义提供指导而建立的值。低于LOQ的仪器反应表示存在有机物，但无法定量实际浓度。分析仪中的读数高于已建立的LOQ则被视为可定量或有意义的数据。

为了确定背景TOC的浓度并推导出用于清洁验证方案的LOD和LOQ，必须准备低TOC的水空白或棉签空白（如果适用）来计算实验中水和小瓶的碳成分。一旦已经从这些样本中确定了标准偏差，则通常是将标准偏差分别乘以3和10来获得LOD和LOQ➃。

确定分析物的准确度和精确度

了解TOC分析方法验证中准确度和精确度的区别非常重要。准确度与测得值和分析物的真实值的接近程度相关。通常，准确度是计算仪器验证时测得的标准品的TOC浓度与预期的标准品TOC浓度的差值百分比（即+7%）所得。

精确度通过标准偏差或RSD（相对标准偏差）度量。精确度与所给样本的多个分析结果相互之间的接近程度相关。

在TOC方法验证期间，通过分析加了（添加）已知浓度的目标残留物的样品可以测定准确度和精确度，并可以评定差值百分比和RSD。ICH文件推荐至少在三个浓度级别上至少进行九次测定来评估准确度和精确度，这三个浓度级别涵盖了仪器的指定范围➄。

线性和回收百分比验证

通常，线性测试校验仪器反应值是否与所研究分析物的浓度具有线性关系。图1演示了TOC浓度范围从1.00ppm到7.50ppm，牛血清白蛋白（BSA）的线性关系，其中含低TOC水的小瓶中加了已知浓度的BSA。这个例子演示了理论浓度（x轴）对所测得的浓度（y轴）作图所得到的两者之间的线性关系，y=(m)x+b。分析仪的反应值与所研究化合物的相关系数（R2）应大于0.97。

为了确定TOC方法用于分析目标残留物的适用性，有必要确定分析方法可达到的回收率。以下例子使用CIP-100制备已知TOC度的溶液，并将已知量的样本放到不锈钢片上，演示了直接取样方法。在BSA的例子中，在不锈钢片上添加三个递增浓度的CIP-100清洁液，擦拭不锈钢片，然后将此棉签放到已知量的低TOC水中。表1提供了从不锈钢片表面获得的回收百分比结果。

分析方法的稳固性

与实际回收率同样重要的是，用于确定所研究化合物回收百分比的TOC分析方法的重现性或稳健性。在清洁验证方法开发中稳固性是指结果不受方法中参数、或样本之间的小而微妙的变化的影响的能力。还提供了正常使用期间的可靠性指示（例如各个分析员的取样方法）。若希望得到高回收率，回收率一直保持可重复性也同等重要或更为重要，并在整个方法开发期间一直需要对回收率进行检测。表1和表2提供了CIP-100棉签回收率分析信息，由两个不同的分析员测试样本间的变化。

要考虑的ZH几点

评估制药产品质量水平的测试步骤要遵从各项要求。具体到清洁验证来说，当前的药品生产质量管理规范［21 CFR 211.194(a)] 要求，用于评估药品是否符合已建立规范的测试方法必须满足准确度和可靠性的合适标准➆。

同时考虑到分析方法的验证是通过实验室研究建立的过程，本应用说明中说明的（TOC）方法的性能特征满足计划进行的分析应用的某些要求，例如符合药典的水排放和清洁验证。

参考文献

➀.FDA网站：www.fda.gov/cder/guidance/cGMPs/equipmenthtm。

➁.药品评估与研究ZX（CDER）和生物制品评估和研究ZX（CBER)。

➂.Guidance for industry Q2B: Validation of Analytical Procedures. Methodology. November 1996. ICH, FDA, CDER, CBER.

➃.Taylor, John K. Quality Assurance of Chemical Measurements. Lewis Publishers imprint of CRC Press; 1987.

➄.USP <1225> Validation of Compendial Methods..

➅.The Swab Recovery Determination of CIP-100 in Solutions by TOC Analysis Using a Sievers TOC Analyzer, Steris Corporation Analytical Method; 1993. 7. 21 CFR 211.194(a) Laboratory Records.

➆.21 CFR 211.194(a) Laboratory Records.

各位奋斗在方法验证战线的小伙伴们，你是否困扰于分析方法验证实验？首先要起草验证方案，做完实验后，还有一系列的计算、汇总、报告……计算过程繁琐耗时，汇总报告数据繁多……

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       颗粒学研究包罗万象，嫁接到不同领域成果斐然。其中生物制药向的颗粒学研究；与环境、健康息息相关的气溶胶研究；不断向“小”进军的超微及纳米颗粒研究；以及颗粒检测与表征新技术研发都是近年来颗粒学研究应用的热区之一。特别在疫情之下的2020，更成为社会舆论关注的焦点。

      基于此，4月9日-4月10日，行业网站与ZG颗粒学会联合主办首届“颗粒研究应用与检测分析”主题网络大会。分设生物制药颗粒、气溶胶、超微及纳米颗粒、颗粒检测与表征四个分会场，邀请21位享誉业内，从事颗粒学从事颗粒学研究的学术大咖剖析、讲解颗粒学研究应用及检测分析的前沿热点和疑难杂症。

珠海真理光学仪器有限公司很荣幸被邀请在生物制药颗粒专场做报告“药物粒度分析的方法开发与验证”。

        报告人：秦和义，珠海真理光学仪器有限公司商务总经理， ZG颗粒学会理事会理事、全国颗粒表征与分检标准化技术委员会颗粒分技术委员会委员、ZG颗粒测试专业委员会及学术委员会委员 。从事颗粒表征和粒度分析工作25年，曾任英国马尔文仪器ZG技术与应用经理及ZG区总经理、英国富瑞曼科技有限公司ZG首席代表，在颗粒粒度测试技术和应用领域具有丰富经验和认知。

        报告摘要：药物颗粒的粒度分布直接影响药物的释放和生物利用度，由于药品质量控制的特殊性和高要求，所有药物粒度的分析仪器性能和测试方法都需要确认和验证，以保证测试结果的一致性和重现性。本报告从应用角度阐述粒度分析仪器性能认证的意义并探讨药物粒度分析方法开发和验证的要素及步骤。

      直播报告气氛热烈，引起大家的热烈讨论和关注。【真理光学】将继续在颗粒表征领域发光发热，贡献力量。

制药灭菌设备（如冻干机、湿热灭菌柜、干燥箱等）的温度验证是为了证明设备符合国家设定的标准以及可以定位冷点热点。换句话说，温度验证/热分布测试记录了设备始终将温度保持在定义的限制范围内。在 GMP监管行业中，使用新设备灭菌对温度敏感的货物之前，测试和记录此设备的温度表现尤其重要。对灭菌设备执行温度验证可确保存储区域内的每个点都能满足验收标准。所以我们需要遵循一定的频率执行温度验证/热分布测试，以确保随着系统准确，温度始终在限制范围内且没有偏移

国内外的许多研究机构和制造商，根据工业过程自动化的检测和控制要求，不断设计和制造出许多新的热电偶，

目前的发展趋势大致如下:

1)产品结构铠装化

铠装热电偶具有寿命长、可弯曲、热响应时间小、耐震动等的优点，倍受用户青睐。

它将逐步地代替过去用绝缘瓷珠穿丝的装配结构型式。

2) 产品结构安装套管化

由于热电偶检测元件实现了铠装化，因此可以做到整机与套管分离成两部分，用户可 6 仙剑迷失传奇

以预先将套管安装在工业过程设备上，热电偶可以在不停机的情况下安装或拆卸，设备中 7

的介质不泄漏，既可靠又安全。

3) 检测、信号转换和现场显示一体化

随着电子产品的小型化，原来作为直流4-20mA或1-5V标准信号传输的热电偶系列的温度变送器也已小型化，可以安装在现场的热电偶接线食内与热电偶成为一体，且只需用两根普通导线连接而不必使用较为昂贵的补偿导线。检测、信号转换和显示成为一体的

内存，外接U带转换器、带显示的热电偶则可满足现场显示的需要。

2路0C24V、变送器存外播U盘DC12.0W宽+高)。

近年来，现场总线已广泛应用于许多自动化控制领域，带智能型转换器的热电偶也已

面世。它采用二线制4~20mA或数字化输，通过手持终端操作器接在4~20mA任意位置，

实现数字信号通讯的现场或远距离重调。它还具有 PID的控制功能。在这种情况下，

4~20mA作为控制输出，过程变量是测量的温度值，，设置则可由操作者直接或使用一个可

组态的设置操作器来调整，其输出信号可接到执行单元;同时信号的数字部分提供过程变

量、输出、设置和其他转换参数或PID 参数

热电偶铂电阻传感器常用热电偶可分为标准热电偶和非标准热电偶两大类。所调用标准热电偶是指国家标准规定了其热电势与温度的关系、允许误差、并有统一的标准分度表的热电偶，它有与其配套的显示仪表可供选用。热电偶铂电阻传感器非标准化热电偶在使用范围或数量级上均不及标准化热电偶，一般也没有统一的分度表，主要用于某些特殊场合的测量。

　　热电偶铂电阻传感器具有线性度好，热电动势较大，灵敏度高，稳定性和均匀性较好，抗氧化性能强，价格便宜等优点，能用于氧化性惰性气氛中广泛为用户所采用。热电偶铂电阻传感器不能直接在高温下用于硫，还原性或还原，氧化交替的气氛中和真空中，也不推荐用于弱氧化气氛.热电偶铂电阻传感器特点检出(测温)元件热电偶是工业上zui常用的温度检测元件之一。必须配二次仪表，其优点是：

　　①测量精度高。因热电偶直接与被测对象接触，不受中间介质的影响。

　　②测量范围广。常用的热电偶从-50~+1600℃均可连续测量，某些特殊热电偶zui低可测到-269℃(如金铁镍铬)，zui高可达+2800℃(如钨铼)

　　③构造简单，使用方便。热电偶铂电阻传感器通常是由两种不同的金属丝组成，而且不受大小和开头的限制，外有保护套管，用起来非常方便。

　　热电偶铂电阻传感器根据温度测量范围及精度，选用相应分度号的热电偶 使用温度在1300~1800℃，要求精度又比较高时，一般选用b型热电偶;要求精度不高，气氛又允许可用钨铼热电偶，高于1800℃一般选用钨铼热电偶;使用温度在1000~1300℃要求精度又比较高可用s型热电偶和n型热电偶;在1000℃以下一般用热电偶铂电阻传感器和n型热电偶，低于400℃一般用e型热电偶;250℃下以及负温测量一般用t型电偶，在低温时t型热电偶稳定而且精度高。

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